Prémédication

Je vais vous proposer un petit quizz, c’est juste pour vous mettre en bouche.

Premier cas

Imaginons un professeur d’éducation physique souhaitant organiser entre deux classes une épreuve de tir à corde. Pour simplifier le cas, supposons que, dans chaque classe, il y ait la moitié d’élèves «forts » et la moitié « faibles ».  Le professeur tire au sort 8 élèves dans chaque classe. Par chance, il y a 4 forts et 4 faibles dans chaque équipe. L’épreuve commence mais après 5 minutes les équipes n’ont pas pu se départager.

Le professeur décide alors de sortir de chaque équipe 3 élèves. L’épreuve reprend … et l’équipe A gagne.

Une ou plusieurs réponses possibles :

1.      Le résultat montre la supériorité de la classe d’où est tirée l’équipe A
2.      Le résultat montre la supériorité des 8 de l’équipe A sur les 8 de l’équipe B
3.      Le résultat montre la supériorité des 5 de l’équipe A sur les 5 de l’équipe B
4.      Le tirage au sort initial garantit la qualité du résultat final sur les équipes initiales
5.      L’exclusion de 3/8 élèves dans chaque équipe ne diminue pas le bénéfice du tirage au sort

Si vous avez coché autre chose que la case 3, vous validez donc l’étude qui n’est finalement qu’un simple essai clinique arrêté avant le terme prévu. Pourquoi pas !

Maintenant si je vous dis que les 2 élèves sortis de l’équipe A étaient des « faibles » et les 3 élèves de l’équipe B étaient des « forts », considérez vous encore qu’une autre réponse que la 3 est possible ? Certes dans ce cas, l’exclusion des 3 élèves n’a pas été réalisée au hasard et n’est pas liée à des événements supposés aléatoires. Néanmoins, si je ne vous décris pas les élèves exclus, pouvez-vous conclure ?

Deuxième cas, plus quantitatif.

Imaginons ce même professeur d’éducation physique organisant un concours de lancers francs au basket entre ces deux classes. Pour simplifier le cas, supposons encore que, dans chaque classe, il y ait la moitié d’élèves «doués» et la moitié «maladroits».  Le professeur tire au sort 8 élèves dans chaque classe. Par chance, il y a 4 doués et 4 maladroits dans chaque équipe. Après 10 lancers francs tirés par chaque équipier, les équipes n’ont pas pu se départager. Les élèves doués ont marqués 10 fois sur 10 et les maladroits 2 fois sur 10. Chaque équipe a marqué 48 paniers sur 80 tirs

Le professeur décide alors de sortir de chaque équipe 3 élèves. L’épreuve reprend pour 10 autres tirs par élève … et l’équipe A gagne par 90 paniers à 66 sur un total de 130 tirs

Une ou plusieurs réponses possibles :

1. Le résultat sur les deux épreuves montre la supériorité des 8 de l’équipe A sur les 8 de l’équipe B
2. Il faut connaitre les scores des 5 participants de la seconde épreuve au cours de la 1^ère épreuve pour faire une analyse per protocole
3. 90/130 vs 66/130 est une analyse en intention de traiter donc pas de problème : A>B
4. Le Chi2 de 90/130 vs 66/130 est significatif (p<0,05) donc l’équipe A est supérieure à l’équipe B
5. La moyenne des pourcentages de succès de chaque élève peut-être identique dans les 2 équipes

Personnellement, je ne coche que la case 5.

Comme dans le premier cas, le professeur a exclu 3 maladroits de l’équipe A et 3 doués de l’équipe B.

Dans l’équipe A les pourcentages de succès de chaque élève sont sur l’ensemble des deux épreuves de 100% pour 4 d’entre eux (les doués ont toujours réussi leurs paniers) et de 20% pour les 4 maladroits donc la moyenne des pourcentages de succès des élèves est de 60% ((4×100% + 4×20%)/8).  Et c’est pareil pour l’équipe B.

Ce résultat est différent de celui que l’on obtient en calculant le pourcentage de succès de chaque équipe (somme des tirs réussis/somme des tirs effectués): 69% pour l’équipe A et 51% pour l’équipe B.

Le premier calcul n’est pas modifié par la durée de participation des élèves dans l’épreuve, le second si.

L’analyse per protocole est surtout intéressante pour les essais de non infériorité. Dans le cas présent, elle montrerait une plus nette supériorité de l’équipe A (84 paniers réussis vs 32 sur 100 tirs soit 84% vs 32%). Ce qui me semble intéressant dans un essai tronqué, et doit mettre la puce à l’oreille, c’est la différence de résultat entre l’analyse per protocole et l’analyse en intention de traiter.

L’analyse en intention de traiter n’est ici pas en question ; dans les deux cas, toutes les données sont analysées. La seule différence entre les deux calculs est le critère d’évaluation : pourcentage de tirs réussis par l’équipe ou moyenne des pourcentages de réussite de chaque équipier.  Dire que les analyses sont faites en intention de traiter n’est pas une garantie suffisante de validité pour les essais tronqués.

Dans ces essais, les patients sortis d’études sont rarement décrits. La comparaison des populations incluses ne suffit pas. Si je ne vous propose pas la réponse 5 et ne vous dis pas quels étaient les élèves exclus, cocheriez-vous une des cases ?

Bref, je n’aime pas les essais tronqués ! J’en reparlerai probablement

Maintenant, je vous parle de mon Maître.

Quel rapport entre ces quizz et l’étude MSCRG ?

Dans l’étude MSCRG, le critère d’évaluation sur les poussées repose sur le calcul de la fréquence des poussées. Elle est calculée dans chaque groupe, placebo ou verum, de la manière suivante : nombre total de poussées /nombre de patients-années. Si les patients qui font le plus de poussées sont suivis plus longtemps, la fréquence des poussées du groupe augmente.

Par exemple, pour un groupe de 2 patients : l’un fait 3 poussées par an, l’autre une seule.

Si les deux patients sont suivis pendant la même durée (2ans) la fréquence du groupe est : (3+3+1+1)/(2×2) = 2

Si le patient réalisant 3 poussées par an est suivi 2 ans et l’autre un an seulement, la fréquence est : (3+3+1)/(1×1+1×2) = 2,33. Cela correspond au calcul du quizz aboutissant aux résultats 68,6% vs 54,3%. En soit, cette modalité de calcul n’est pas critiquable. Il faut juste savoir que ce résultat varie selon la durée de suivi des patients.

Si on calcule la moyenne des fréquences des 2 patients : on obtient dans les deux cas 2/an quelque soit la durée de suivi de chaque patient.

Quels sont les résultats de l’étude MSCRG sur ce critère.

Cette étude a été arrêtée avant son terme et 57% des patients ont été suivis pendant la durée complète de l’étude.

On peut décrire 3 populations de patients :

1. Les patients qui n’ont pas été suivis pendant les 2 ans
2. Les patients qui ont été suivis pendant 2 ans
3. L’ensemble des patients : 1+2

Pour les différentes populations, on peut avoir une évaluation de l’efficacité du verum sur la fréquence des poussées au cours de la première année, au cours de la seconde année ou au cours des deux années.

On peut résumer ces données sur un tableau

La publication princeps de l’étude MSCRG nous donne deux résultats en bleu. Ces deux pourcentages en bleu sont le résultat, l’un de l’analyse per protocole (-32,2%), l’autre de l’analyse en intention de traiter (-17,8%). La différence entre les deux résultats est notable.

Les autres données sont issues du résumé de l‘analyse de la FDA. Toutes ces données sont reprises dans mon article.

Pour expliquer la différence d’efficacité entre la première année (-9,6%) et celle obtenue en ITT ou en per protocole, Biogen évoque, selon la FDA, l’existence d’un délai avant la pleine efficacité d’Avonex.

La FDA, à la différence de l’EMA, ré-analyse les données des essais cliniques et refait des calculs sur les données de base. Ses conclusions montrent clairement que ce n’est pas un problème de délai mais un problème de cohorte. Comme indiqué sur le tableau ci-dessus, au cours de la première année, les patients suivis moins de 2 ans bénéficient du placebo, ceux suivis 2 ans bénéficient du verum.

L’EMA, de son côté, souligne que l’efficacité sur les poussées est non-significative au cours de la première année et que la différence entre les groupes « augmente » au cours de la deuxième année !

Voici le texte de l’EPAR-scientific discussion : « During the first year there was no statistically significant difference between the two groups in number of exacerbations. Over two years a statistically significant difference was seen between the two groups in exacerbation rate (p=0.002). During the second year the exacerbation rate difference between the two groups increased though there was no statistically significant difference in the proportion of patients who were exacerbation-free. »