Pourquoi ce blog ?
J’aime beaucoup les biais dans les évaluations scientifiques, en particulier dans les essais cliniques.
Ayant longtemps analysé des essais cliniques ou des études épidémiologiques, je me suis très souvent posé la question suivante : et si j’avais voulu biaisé l’essai comment aurais je pu faire ?
Et puis un jour, j’ai eu l’impression d’avoir trouvé mon maître.
Comme les biais m’amusent, j’ai décidé de créer un blog sur ce sujet.
Je vais d’abord me présenter puis je vous présenterai mon maître.
Moi
Mon monde rêvé (pour ce qui concerne l’évaluation scientifique) est celui où toutes les données de base seraient publiques.
J’adore supputer, donc il y aura quelques posts théoriques, peut être sans exemple précis. N’étant pas particulièrement génial, je suppose qu’une autre personne sur terre connait déjà ce que j’écris. Si je manque d’exemples, c’est que je ne l’ai pas encore vu ou que les personnes à même de le produire n’en ont pas eu encore l’occasion. Si vous avez des exemples, n’hésitez pas à les proposer.
Comme je suis médecin, il faut que je vous donne mes liens d’intérêt. J’ai des actions d’Ipsen car j’y ai travaillé et je ne les ai pas vendues au bon moment. Sinon j’ai quitté l’industrie pharmaceutique il y 5 ans environ avec une petite période de travail dans une agence de communication pendant 3 mois en 2010. Il y a des gens que j’aime bien dans l’industrie pharmaceutique et ailleurs et d’autres que j’aime moins. Donc je suis bourré de liens d’intérêt.
C’est mon premier blog, j’y mets ce que je veux, les commentaires sont les bienvenus s’ils respectent la loi et les principales règles de bienséances (vous pouvez vous curer le nez en écrivant, c’est votre clavier).
Ma rencontre avec mon maître.
A la fin du siècle dernier, je travaille dans un laboratoire suisse de biotechnologie qui va mettre sur le marché un interféron dans la sclérose en plaques. Ce sera le troisième interféron disponible.
Le premier était Bétaféron® du laboratoire Allemand Schering mis sur le marché aux USA en 1993, le second était Avonex® du laboratoire américain Biogen mis sur le marché aux USA en 1996.
Avonex a été approuvé aux USA et en Europe sur la base d’un seul essai clinique de phase III dénommé MSCRG (Multiple Sclerosis Collaborative Research Group). Cette étude a comparé Avonex au placebo chez des patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente. Prévue sur deux ans, elle a été arrêtée prématurément. Certains patients ont été suivis deux ans, d’autres moins longtemps. C’est ce qu’on appelle un essai tronqué, « truncated trial » en anglais.
Dès 1999, Avonex est leader mondial sur le marché des interférons dans la sclérose en plaques. Il l’est encore à ce jour. Son chiffre d’affaires 2012 est de 2,9 milliards de dollars. C’est donc ce qu’on appelle un « Blockbuster ». Depuis son lancement, le chiffre d’affaires cumulé d’Avonex est de l’ordre de 25 milliards de dollars (sans actualisation).
En Europe, Avonex a été approuvé en mars 1997 par l’EMEA dirigée alors par le Pr Jean-Michel Alexandre.
En France, la commission de transparence lui attribue une ASMR 1 (progrès thérapeutique majeur). La revue Prescrire, dans son numéro 184, considère qu’Avonex « apporte quelque chose » et qu’il doit être préféré à Bétaféron.
Rebif est approuvé par l’EMA en mai 1998 pour ses deux dosages. La commission de transparence ne validera dans un premier temps que le plus faible dosage. La revue Prescrire considèrera que ce dosage « n’apporte rien de nouveau ».
A la lecture des seules publications, cette analyse de Prescrire est compréhensible. Mais à la lecture des documents de la FDA, cette conclusion me semble manquer de pertinence, je vous l’explique ailleurs. J’ai envoyé une réponse à la revue Prescrire qu’ils ont eu la gentillesse de publier (N°203, pages 156-157).
Puis la bataille des interférons a fait rage.
Des études comparatives ont été publiées. Bétaféron et Rebif étaient plus efficaces qu’Avonex mais les études n’étaient pas en double aveugle donc très critiquées.
En 2004, Prescrire considère toujours qu’Avonex est l’interféron à utiliser en première intention (La Revue Prescrire N°247 pp 156-157).
Entre 2002 et 2009, je n’ai pas le temps de m’occuper de ça.
Début 2010, l’EMA lance une consultation publique sur l’évaluation des biosimilaires des interférons béta dans la sclérose en plaques. Je me fends, à titre personnel, d’un courrier décrivant mes doutes sur la seule étude d’Avonex contre placebo dans la sclérose en plaques récurrente-rémittente. Mon commentaire ne sera pas publié.
Donc l’EMA connait mon point de vue sur l’essai qu’ils ont validé.
En novembre 2010, l’EMA publie un document décrivant sa nouvelle politique sur l’accès aux documents.
Je décide donc de demander les documents en leur possession concernant la mise sur le marché d’Avonex (le dossier d’AMM).
L’EMA me renvoie quelques feuilles caviardées sans intérêt et me répond qu’elle ne retrouve pas les documents dans ses archives. Je ne suis pas content. Je dépose une plainte auprès du médiateur européen. N’étant pas patient non plus, je publie en septembre 2012 un article décrivant les éléments qui me font douter de la validité de l’essai.
Finalement début 2013, l’EMA retrouve l’endroit où pourraient se trouver les documents mais ne peut pas encore me les envoyer. Bref, plus de 2 ans après ma première demande, je n’ai toujours pas les documents demandés.
Bon voila l’histoire à ce jour. Mon maître est celui qui a réalisé cette étude MSCRG. Réaliser 25 milliards de dollars avec un médicament mis sur le marché sur ce seul essai est à mon avis une prouesse méritant un immense respect.
Mise à jour du 28 mars 2013 :
j’ai reçu hier les rapports d’études d’Avonex de la part de l’EMA mais il manque les appendices donc les données brutes.
Mise à jour du 15 avril 2013 :
Après avoir reçu les rapports, j’ai envoyé un mail à l’EMA pour les informer que des données manquaient et que je considérais donc que l’EMA n’avait pas répondu à ma requête. L’EMA m’a répondu que les autres informations disponibles ne concernaient que le protocole, les CV des investigateurs. Je leur ai répondu que la liste des appendices mentionne d’autres éléments informatifs sur l’étude et que je souhaiterais les obtenir.
Mise à jour du 21 avril 2013 :
L’EMA me répond finalement qu’elle ne dispose pas des éléments cités dans les appendices! Donc l’EMA a reçu un rapport d’essai clinique, en a fait une analyse en à peine 2 pages. Personne ne s’est demandé où étaient les appendices manquantes. Dans sa réponse, l’EMA justifie l’absence des données par patients en signalant qu’elles n’étaient pas obligatoires à cette période. C’était la belle époque, celle du Pr Jean-Michel Alexandre (oui celui du Médiator).
Mise à jour du 9 septembre 2013 :
La conclusion du médiateur européen vient d’être mise en ligne ici.
Novembre 2013
L’EMA confirme que l’étude Avonex n’est pas biaisée et qu’il n’y a pas lieu de modifier le rapport bénéfice/risque du produit (voir ici)
les documents officiels et échanges de mails
