Encore un médicament qui tue. Il a commencé en 1982 avec une dose de 200 mg en bolus, puis 4 arrêts cardiaques en 1984, en IV à de fortes doses chez des patients atteints de cancer et sous chimio.
La forme IV n’est plus sur le marché. La posologie du RCP en 2012 était de 1 à 2 comprimés à 10 mg, trois ou quatre fois par jour, la dose quotidienne maximum étant de 80 mg. Celle du Motilium à ce jour est de 10 mg 3 fois par jour mais les RCP des génériques ne sont pas tous actualisés.
Et il tue encore.
C’est du moins ce que Prescrire veut démontrer.
Début 2014, Prescrire a publié un argumentaire sur ce risque,
Cet argumentaire a été critiqué sur ici : http://www.mimiryudo.com/blog/2014/02/le-petit-monde-de-dom-peridone/
En particulier, il semblait assez difficile de retrouver les chiffres de Prescrire.
En 2015, Catherine Hill, épidémiologiste réputée, en particulier après avoir apporté des arguments contre le Médiator, vient au secours de Prescrire. Et double le nombre de morts, de 25 à 120 selon Prescrire, le nombre de morts « attribuables » à la dompéridone serait en fait de 231.
Le principe de la publication de C. Hill est le suivant :
On prend la formule de la fraction attribuable : = pf(RR-1)/[(pf(RR-1)+1]
Il faudra ensuite multiplier cette valeur par le nombre de cas qui dans la population ont eu cet effet indésirable (très indésirable puis qu’il s’agit de la mort subite)
Puis on recherche dans la littérature disponible les données qui permettent le calcul. C’est donc une publication qui nécessite d’aller rechercher toutes les références. Merci à ceux qui m’ont aidé dans cette recherche.
Donc il faut trouver :
p : le pourcentage de la population qui est exposé : patients qui prennent de la dompéridone
f : la fraction de l’année pendant laquelle ces patients exposés prennent le médicament. Un patient qui prend de la dompéridone en janvier n’est plus à risque en avril.
RR : le risque relatif : comme les études référencées sont des études cas-témoins, il sera évalué à partir de l’odd-ratio car les études cas-témoins ne permettent pas le calcul du risque relatif.
d : nombre de décès par mort subite dans la population générale
Avant de continuer, un petit tableau pour vous montrer l’influence de deux paramètres (RR et le nombre de jours d’exposition : f x 365) sur le résultat.
Les autres données utilisées sont celles du tableau 2 qui entre nous comporte une erreur que je mettrai sur le compte de l’inattention.
L’odd-ratio et la durée d’exposition font varier de manière importante le résultat.
Ça vaut le coup de regarder comment ils ont été récupérés.
RR : le risque relatif
Il est estimé, comme indiqué ci-dessus à partir de l’odd-ratio. C’est possible quand la fréquence de l’événement est faible dans la population (fréquence de la mort subite).
Le chiffre utilisé est 2.8. Il est obtenu à partir de la compilation de 5 études par Hondeghem (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23188128).
Etude Strauss (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15888497) : RR= 3.8 ajusté. Le RR passe de 5,4 à 3,8 avec les ajustements sur les pathologies cardiaques et certains des traitements cardiologiques. Le pourcentage des cas prenant de la dompéridone est de 1.1%. Les patients avec un diagnostic de cancer étaient exclus (au départ ou sur l’ensemble de la durée de l’étude ?). Les cas sont un peu plus âgés que les contrôles et ont plus de pathologies que les contrôles. Seules les comorbidités « cardio-vasculaires » sont prises en compte pour les ajustements et la comparaison des populations.
Etude de Bruin (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16869820 ) RR : = 4,7 ajusté mais les cas sont plus âgés de 12 ans que les contrôles. Les patients atteints de cancer ne sont pas exclus. Les patients sont hospitalisés. Seuls les problèmes cardio-pulmonaires sont pris en compte dans les ajustements et dans 12 ans, il est possible que vous soyez plus malades que maintenant (pas seulement sur le plan cardiaque). Cinq pour cent des cas prenaient de la dompéridone.
Etude Hennessy (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18613261) : RR = 2.72 comparaison de fréquence, 41/12096 pour les cas et … Impossible de retrouver dans la publication le chiffre de 0.0025 cité par Hill, censé représenter la fréquence de mort subite ou arythmie dans la population générale. Hondeghem (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23188128) cite à partir de cette même référence le nombre de 0,00125 qui permet d’obtenir le 2,72 (0.0034/0.00125) ; impossible à trouver dans la publication de Hennessy.
Comme pour toutes les études, on ne sait pas pour quelles raisons, les produits étaient prescrits et dans cette étude, il n’y a même pas de description des patients donc pas d’ajustement entre les populations car la population des contrôles est … inconnue, encore plus que celle des cas. On pourrait s’amuser à calculer les risques relatifs de la dompéridone par rapport au metoclopramide, au cisapride et à l’ensemble des deux produits ; les résultats sont 2.2, 3.3 et 2.8. Si on croit C Hill, le risque relatif est de 1.36. Arrêtons de jouer, Cette étude est inutilisable pour l’objectif de Prescrire et Hondeghem semble prendre des libertés avec les références.
Etude van Noord (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20925438) : RR = 3.72 très peu ajusté. Là, c’est un peu canaille ! Quand on ajuste un peu mieux l’odd-ratio, il chute à 2.44 voire 1.99. C’est dans la publication ! C’est coquin cette méthode de cherry-picking des chiffres. Les auteurs sont mûrs pour travailler dans un service marketing.
Etude Johannes (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20652862) : RR = 1.59 ajusté. Sponsorisé par Janssen. Ça ajuste à tout va ! A noter pour rassurer ceux qui ont déjà pris de la dompéridone que le risque de mort subite est alors diminué. 😉
CQFD : Le risque relatif est très probablement surestimé
La fraction de l’année prise en compte dans la période à risque
C’est f dans la formule : c’est le nombre de jours de prise de dompéridone divisé par 365.
Le nombre de jours choisi dans l’étude de Hill est de 37. Ce chiffre est issu de l’étude Johannes (faut bien qu’elle serve car elle pourrit un peu le RR). C’est un choix de Johannes, il n’y a pas, dans sa publication, le début d’une explication sur le pourquoi du comment. C’est la durée pendant laquelle on considère que le patient est « à risque » (i.e. qu’il prend la dompéridone après une dispensation).
Regardons si ce chiffre est compatible avec les données de la publication de Catherine Hill.
Selon le tableau 1, 2 372 kilogrammes de dompéridone ont été dispensés (et remboursées) à la population française âgée de plus de 18 ans et n’ayant pas de cancer. Cette population est estimée à 31190 x 97 soit 3 025 430. Les données de la base de données EGB représente 1/97ème de la population.
Donc, en 2012, 3 025 430 patients de plus de 18 ans et sans cancer ont été remboursés de 2372 kg de dompéridone
En moyenne chacun a été remboursé de 784 mg. Si chaque patient a consommé tous ces mg (et donc qu’il n’en reste pas dans son armoire à pharmacie), il en a pris en moyenne pendant 37 jours, 21,2 mg par jour. Ces patients super-observants ont donc pris en moyenne une dose quotidienne assez faible. Et selon van Noord, quand la posologie est inférieure à 30 mg, le risque ratio est de 1.02. Bon, c’est une moyenne, il y a peut-être des patients qui se suicident à la dompéridone.
La durée à risque est donc a priori un peu élevée, même si on considère que tous les milligrammes ont été avalés (la posologie maximale du RCP est 80 mg par jour en 2012).
Conclusion
Pour revenir sur le tableau en haut de ce post, il faut probablement se déplacer un peu vers la gauche et en haut donc vers des valeurs plus faibles du nombre de morts subites. A vous de vous faire une idée en choisissant votre RR et votre durée ; faites du cherry-picking, c’est autorisé.
Les autres paramètres (d et p) pourraient surement aussi être critiqués
Comme pour toute étude épidémiologique, les résultats varient selon les populations, les ajustements. Il y a des facteurs de confusion qui sont bien connus et souvent mal recueillis et des facteurs de confusion qui ne pas sont connus donc pas recueillis. Quand, il y a très peu de cas dans le groupe exposé, un facteur de risque important et très rare peut favoriser l’événement chez un ou deux patients et positiver l’étude.
Les « cas » sont, dans toutes les études, plus vieux ou présentent plus de maladies. On ne peut pas considérer que les quelques facteurs de confusion pris en compte sont les seuls impactant le risque de survenue de mort subite chez des hommes de plus de 60 voire 70 ans avec un bagage cardiologique conséquent ou que la précision de leur description est suffisante pour correctement ajuster le risque entre les groupes comparés.
La mort subite est souvent la conséquence d’une pathologie coronaire. Sur le plan « physiopathologique », la dompéridone ne semble pouvoir expliquer que des troubles du rythme. Il faut s’assurer que les facteurs de confusion utilisés pour les ajustements expliquent la variabilité des infarctus du myocarde et des troubles du rythme.
Dans toutes les études, plus on utilise de facteurs d’ajustement, plus on diminue l’odd-ratio.
Les premiers cas de mort subite ou arythmie décrits au début des années 80 avec la forme IV démontrent le risque dans ces conditions d’administration à des patients gravement malades.
Les études chez des petits lapins aussi.
La démonstration d’un effet délétère de faibles doses ne semble pouvoir être démontré qu’en choisissant bien ses données….
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on peut s’interroger sur les motivations de prescrire, qui semble réduire les indications du motilium à quelques nausées post-ripaille…alors qu’il est irremplaçable dans certaines pathologies sévères telles la gastroparésie par ex
Merci de votre commentaire
Il serait possible de faire des études épidémiologiques concluant à un risque grave pour plein de médicaments. Un substratum physiopathologique et des cas bien documentés (en IV) accusent la dompéridone. Il est utilisé chez des vieux qui ont pleins de maladies et plein de facteurs de confusion. Il a eu a priori un positionnement initial chez des patients gravement atteints (cancer..). C’est donc un bon client pour faire une étude positive et monter un argumentaire. Et de fait en 2014, plusieurs études positives ont été publiées (on ne peut exclure un biais de publication). Malheureusement, la rigueur scientifique fait un peu défaut.
Bien sûr, on pourrait être méchant en disant que monter un scandale permet de vendre voire très méchant en se demandant s’il n’y aurait pas au moment des études ou maintenant, des nouveaux anti-émétiques dans les cartons d’un labo mais je ne suis pas méchant ni très méchant 😉
Concernant la gastroparésie, soyez rassuré(e?), dans une des études, le risque chez le diabétique est moins important ! (un biais est très probable néanmoins)
Merci pour cet article et les nouveaux arguments que je n’avais pas (le kg de dompéridone, c’est un concept très amusant ^^) !
Le p à 6,4 % est plutôt correct à mon sens, d’un point de vue méthodologique et en situation réelle.
Par contre, le d à 20 000, comme je l’ai dit chez moi, c’est un peu la loterie. Dans les études, si je me souviens bien, cette définition de « mort subite cardiaque » n’est pas très équivoque. Dans votre tableau 1 (très chouette !), si on mettait le poids du « d », il écraserait tout le reste. Or, dans ces 20 000 morts subites cardiaques, 16 000 sont liés à de l’athérome et on imagine mal l’impact de la dompéridone sur l’athérosclérose… Sur les 4 000 restantes, une part importante est liée aux cardiomyopathies, etc. Bref, quand bien même nous raisonnerions sur 4 000, il faudrait encore diviser par 5 les valeurs du tableau.
Merci de votre commentaire.
Je n’ai pas cherché à discuter le 6,4%, par flemme et parce que je n’imaginais pas, comme vous, que ce pourcentage puisse être très différent de celui proposé par C Hill. J’ai préféré me concentrer sur le 37 qui, s’il passe à 10 ou 15 fait chuter le 231.
Dans les différentes études, les odd-ratios sont parfois déterminés sur des arrêts cardiaques et des troubles du rythme ventriculaire (van Noord et Johannes par exemple); je pense qu’il faut les appliquer sur l’événement ayant permis de les déterminer et donc la fraction attribuable aussi. Néanmoins, il est effectivement douteux que la dompéridone fasse grossir les plaques d’athérome.
Mais, si l’événement recherché est la mort subite ou le trouble du rythme ventriculaire, il faut absolument que Les facteurs de confusion utilisés dans les ajustements incluent ceux qui impactent toutes les étiologies des arrêts cardiaques et des troubles du rythme ventriculaire (ou du moins le maximum), et pas seulement ceux ayant un impact direct sur des troubles du rythme qui peuvent entraîner une mort subite ou ceux supposés impliqués dans le mécanisme physiopathologique.
Les différences entre les groupes « cas » et « contrôle » sont souvent importantes (âge, risque cardio-vasculaire et autres problèmes..). Si ces facteurs ne sont pas pris en compte, l’étude est biaisée car le risque de mort subite « coronaire » n’est pas « ajusté ». Comme cette étiologie et les différences entre les groupes sont importantes, le risque de biais est important.
Merci de vos analyses pertinentes des études ; c’est un plaisir de vous lire.
Intéressant. Mais je rêve du même travail sur les données d’efficacité aux doses désormais recommandées par l’ANSM…
Merci de votre commentaire
Je ne peux que vous confirmer qu’il s’agit d’un rêve 😉 « générication » oblige. La dompéridone à ces doses servira de contrôle pour les études comparatives des futurs entrants. Il ne faut surtout pas le dénigrer sur l’efficacité !
Concernant l’évaluation de l’efficacité d’un médicament, je pense que le cas Avonex est plus important car il est la traduction des problèmes actuels de l’évaluation des médicaments.