Nous arrivons à la fin d’une discussion polie avec l’Agence Européenne des Médicaments (EMA).

Un petit rappel des faits qui ont suscité cette discussion. (d’autres détails ici)

Avonex est un interféron bêta indiqué dans la sclérose en plaques. Il a été mis sur le marché en 1998 par l’EMA alors dirigée par le Professeur Jean-Michel Alexandre, actuellement mis en examen dans le procès du médiator.

Le dossier d’AMM était basé sur un seul essai de phase III comparant Avonex au placebo.

Cet essai est biaisé.

Des données des patients qui vont bien sous placebo et des patients qui vont mal sous Avonex sont exclues de l’analyse finale.

J’ai un niveau de mathématique de terminale C (1978) mais je ne crois pas me tromper en disant que cela peut surestimer le résultat final (pour plus de détails sur ce biais voir mon article décrivant les biais).

Selon les données de l’essai, un patient recevant Avonex ne peut en fait espérer qu’une diminution de 10% de ses poussées contre environ 30% avec les autres interférons. L’analyse en ITT aboutissant à -17% surestime aussi l’effet du produit. L’effet sur la progression du handicap souffre du même biais, donc rien à espérer de ce côté non plus. L’effet des autres interférons sur ce dernier critère est probablement faible.

A cette époque, j’étais chez un concurrent.

J’ai donc vu l’EMA valider cet essai biaisé, la commission de transparence lui donner une ASMR 1 et la Revue Prescrire applaudir ces résultats.

J’écris à Prescrire en leur soulignant que les analyses à deux ans excluent des patients qui ont tiré un meilleur bénéfice du placebo que d’Avonex. (N° 203 page 156-7). Ces patients exclus font moins de poussées sous placebo que sous Avonex !

Ensuite en 2001, l’ANAES lors d’une conférence de consensus, ne fait pas de différence entre les interférons concernant leur efficacité : tous à -30% sur les poussées ; Ils considèrent donc aussi que l’analyse sur un sous-groupe biaisé permet d’évaluer l’effet du produit sur l’ensemble de la population.

En 2004, après la publication de 2 études comparatives démontrant la supériorité des autres interférons sur Avonex, Prescrire confirme qu’Avonex est l’interféron à préférer  (N° 247 : pages 156 2.1 et 2.2).

Nanti de telles appréciations dithyrambiques de la part de l’EMA, de l’HAS et de Prescrire, Avonex devient vite leader du marché.

Je quitte le domaine de la sclérose en plaques, un peu écœuré de l’attitude des « experts » susnommés, puis quelques années plus tard, je quitte l’industrie pharmaceutique.

En 2010, une publication de l’EMA m’incite à demander le dossier d’AMM d’Avonex.

Je finis par en obtenir une partie 2 ans après.

Entre temps, je décide d’écrire un article sur le biais de l’essai. L’article est  ici. Je l’ai envoyé à l’EMA et à Prescrire.

Le rapport d’essai clinique sur l’étude Avonex est intéressant sur plusieurs points :

1. Biogen décrit l’efficacité sur les poussées avec les mêmes propos mensongers que ceux déjà utilisés dans le dossier destiné à la FDA. La FDA avait démonté ce mensonge (voir mon article ou les pages 16 & 17/31 du document de la FDA). En suggérant un délai avant l’obtention d’une pleine efficacité, Biogen fournit une fausse explication au -32% à 2 ans et au -10% à 1 an concernant l’efficacité sur les poussées et masque le fait que le -32% n’est obtenu que parce que des patients faisant 30% de plus de poussées sous Avonex que sous placebo sont exclus de l’analyse à 2 ans.
2. Les analyses sur la fréquence des poussées qui devaient selon le sommaire du rapport figurer dans les annexes sont introuvables et personne ne s’en est inquiété. Ce sont potentiellement les analyses qui permettent de voir le biais !
3. La suggestion d’un délai avant la pleine efficacité d’Avonex est reprise dans le résumé des caractéristiques produit (RCP) d’Avonex. Cela est faux et masque le biais. L’EMA est tombé (facilement) dans le panneau. La FDA avait vu le problème mais a donné l’AMM sans informer les médecins dans le RCP  et donc les patients.
4. L’analyse de la tolérance souligne la possibilité de savoir qui a reçu quoi dès le 2^ème jour de l’essai avec une bonne probabilité (voir ici).

 

En 2013, l’EMA est donc au courant que

1. Biogen leur a menti pour masquer un biais dans un dossier d’AMM.
2. Leur analyse de l’essai figurant dans le RCP aboutit à de fausses conclusions qui surestiment fortement son efficacité. Ils disposent de mon article.

Je leur pose donc des questions sur ce qu’ils pensent de leur évaluation passée et j’en profite pour les informer que la revue Cochrane considère qu’Avonex a un bénéfice/risque défavorable dans la SEP RR (voir ici).

Je n’aurai pas de réponse précise, pas une seule discussion scientifique. Leur seule réponse est que le rapport bénéfice/risque est inchangé et que l’expérience acquise sur Avonex permet de confirmer son efficacité et sa tolérance…

En fait, il n’y pas eu d’autres études démontrant l’efficacité d’Avonex dans la SEP RR, autre que celle biaisée du dossier d’AMM. Les deux comparaisons entre interférons montrent une moindre efficacité d’Avonex par rapport à ses concurrents directs.

Et la revue Cochrane vient de publier une revue attribuant à Avonex un rapport bénéfice/risque défavorable !

 

 

A ce stade de la relation avec l’EMA et le médiateur européen, il me semble judicieux de faire un petit point

1. Ai-je raison sur l’existence du biais ?
2. Quel est l’impact de ce biais ?

 

• Ai-je raison sur l’existence du biais ?

J’ai plusieurs arguments en ma faveur !

Le principe du biais est courant : exclure des données de patients qui défavorisent le produit évalué induit évidemment un biais. La difficulté de mise en évidence du biais est  liée à l’utilisation d’un critère principal basé sur une courbe de survie. Ce qui permet de masquer les perdus de vue.

Biogen défend ses résultats par des propos mensongers, en prétextant que Avonex agit après un certain délai, masquant ainsi la différence entre les patients suivis 2 ans et ceux suivis moins longtemps.

Les données qui permettent de mettre en évidence le biais viennent de la FDA !

Personne n’a discuté mes conclusions. En fait un des premiers reviewers avait dit que tout le monde le savait déjà et que mes conclusions étaient valides…et en plus, il travaillait sur des projets en collaboration avec Biogen.

Enfin, la cohérence externe de mon article me donne raison : pas d’autre étude démontrant l’efficacité d’Avonex, une efficacité moindre que celle des autres interférons, d’autres publications émettant un doute sur l’essai, une revue Cochrane confirmant la faible efficacité d’Avonex et son rapport bénéfice/risque défavorable. Tous ces éléments contredisent l’évaluation initiale de l’étude

Donc je pense vraiment avoir raison. L’essai initial d’Avonex est biaisé et on ne peut en espérer qu’une diminution de 10% de la fréquence des poussées sans effet sur la progression du handicap.

Tout argument contre la validité de mes analyses est le bienvenu, n’hésitez pas à envoyer un commentaire.

• Quel est l’impact de ce biais?

Trois types d’impact doivent être différenciés

• Impact direct sur le patient traité par Avonex
• Impact sur l’établissement des stratégies thérapeutiques dans la SEP
• Impact sur les autres intervenants

 

L’impact sur les patients est bien sûr le plus important. Le patient traité peut avoir été victime d’une « perte de chance » liée à la sur-promesse des documents officiels. C’est le cas de tous les patients traité après un choix entre les traitements disponibles car ce choix a été établi sur des arguments biaisés. C’est aussi le cas des patients dont le traitement par Avonex n’a pas été modifié malgré l’apparition de poussées. D’autres patients ont été mis sous Avonex car ils ne voulaient plus des autres traitements disponibles. On ne peut pas alors parler de perte de chance concernant l’efficacité ; par contre, ces patients ont été soumis à des effets secondaires pour un bénéfice surestimé. Dans tous les cas, l’information fournie au patient est fausse, ce qui limite le libre choix.

La stratégie thérapeutique sera impactée par cette mauvaise évaluation, et ce pour assez longtemps. Bien évidemment, les patients en subissent encore les conséquences.

 

• Quand 3 médicaments d’une même classe sont considérés de même efficacité alors que dans les faits, ils ne le sont pas, il devient très tentant pour un nouvel entrant de se comparer au moins efficace et d’élargir la démonstration de supériorité à l’ensemble des produits de la classe. Les développeurs de Fingolimod, Ocrelizumab, Daclizumab, Laquinimod ont succombé… Cela permet de positionner le produit vis-à-vis de tous les interférons puisque selon certains experts ils se valent tous.

 

• De nombreuses études ont aussi été réalisées en « add-on ». Ce type d’étude compare une association d’un nouveau et d’un ancien produit à l’ancien produit utilisé seul. Avonex est souvent choisi car, certes c’est le leader mais aussi car il est plus facile de mettre en évidence une différence si l’ancien produit à une faible efficacité ; l’étude devient presque une étude contre placebo. L’intérêt est d’augmenter le marché et d’éviter une attaque frontale du concurrent ou de ne pas se « manger » ses ventes si on a deux produits sur le marché.

 

• Un autre écueil concerne les produits de deuxième intention qui ne sont prescrits qu’en cas d’échec des produits de première intention. Si un patient reçoit Avonex, il a plus de chances de valider le critère d’attribution (survenue de poussées sous traitement) et donc de se retrouver rapidement sous le produit de deuxième intention avec les risques accrus spécifiques de ces traitements. Etait-ce vraiment le meilleur choix pour ce patient ?

 

• Dans le cas particulier des interférons, la mauvaise évaluation de l’interféron le moins dosé a eu un autre impact sur la stratégie thérapeutique applicable au début des années 2000. Il n’a pas été possible d’effectuer (avec les moyens adéquats que seuls les labos peuvent fournir) des recherches pour savoir si la dose optimale d’interféron pouvait varier d’un patient à l’autre. Chaque labo entreprenant ces recherches risquait de diminuer son marché en démontrant l’intérêt de son concurrent !    Si des patients ne nécessitaient qu’une faible dose, il suffisait de leur donner 1 dose de Rebif 44 par semaine au lieu d’Avonex pour économiser environ 2/3 du coût d’Avonex soit environ 60 millions d’euro par an en France.

 

L’impact sur les autres intervenants

 

• Annihiler une différence d’efficacité entre des concurrents ou introduire sur le marché un concurrent qui ne devrait pas y être, modifie la promotion des produits qui devra être axée sur d’autres arguments que ceux démontrés par les essais cliniques. Il n’est pas autorisé en promotion de dire qu’un RCP d’un produit est faux (ce qui est normal tant que l’on peut faire confiance à ceux qui les écrivent). Donc, il faut d’autres arguments. Le premier est financier. Cela n’a pas que des désavantages. De très nombreuses recherches ont été réalisées permettant de mieux connaitre la maladie. Mais une bonne part des dépenses de promotion ne bénéficiera jamais aux futurs patients ni n’aidera les patients actuels.

 

• En surestimant l’efficacité d’un produit faiblement dosé donc mieux toléré, il est très probable que l’on va en faire un blockbuster. Avonex est devenu un « triple blockbuster » (chiffre d’affaires de 3 milliards de dollars en 2013). Deux laboratoires européens en ont sérieusement pâti. Cela a permis à Biogen d’acquérir Elan et le Tysabri, Fumapharm et le Fumaderm (futur Tecfidera), de s’associer à d’autres laboratoires pour d’autres produits destinés à la SEP (Fampyra, daclizumab) et donc de se préparer un véritable monopole sur la SEP avec ses conséquences délétères sur l’ensemble des acteurs du secteur. Connaissant leur aptitude à tromper les autorités, il n’est pas déraisonnable de s’inquiéter.

 

Voila. Un essai truqué, des autorités complaisantes, les concurrents évincés, et des patients lésés.

Et finalement des conflits qui bloquent les possibilités de réparation.

Les concurrents ne peuvent pas critiquer les autorités de tutelle (EMA, FDA, HAS) car ils vont avoir besoin d’elles pour valider leurs produits. Se mettre à dos l’EMA et la FDA est « joueur ».

La Revue Prescrire s’est trompée et, comme l’EMA, ne reconnait pas ses erreurs.

Le corps médical dans sa quasi-totalité ne dispose que des informations officielles. Quand l’EMA, la HAS, la FDA et Prescrire disent « blanc », il est difficile d’imaginer « noir » !

Certains leaders d’opinion et la revue Cochrane ont souligné le biais ou la faible qualité de l’essai mais cela doit représenter quelques articles à opposer aux centaines qui vantent le -30% sur les poussées. Il est difficile pour un leader,  actuel ou surtout en devenir, de critiquer ses pairs et de risquer de se mettre hors des circuits de promotion et de reconnaissance.

Pour d’autres leaders, il ne faut pas prendre le risque de tuer la poule aux œufs d’or…

Bref les forces silencieuses sont en marche, tout cela sera aux dépens des patients.

Les différentes discussions que j’ai eues avec l’EMA et le médiateur européen démontrent l’absence de contre-pouvoir efficace.

Les services du  médiateur européen ne peuvent se prononcer sur des discussions scientifiques avec l’EMA et l’institution avec laquelle on peut avoir une discussion scientifique est donc …. L’EMA.

Résumons : Si l’EMA refuse la discussion, il faut discuter avec l’EMA !

 

Solutions ?

Elles existent mais trop de personnes perdraient du pouvoir.

Si jamais vous pensez qu’il est possible d’améliorer les choses, n’hésitez pas à le faire savoir.