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Si on commence à critiquer les avis de l’EMA …

Posted on 28 février 2014 by Alexis in Article, Relations EMA 5 Comments
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Nous arrivons à la fin d’une discussion polie avec l’Agence Européenne des Médicaments (EMA).

Un petit rappel des faits qui ont suscité cette discussion. (d’autres détails ici)

Avonex est un interféron bêta indiqué dans la sclérose en plaques. Il a été mis sur le marché en 1998 par l’EMA alors dirigée par le Professeur Jean-Michel Alexandre, actuellement mis en examen dans le procès du médiator.

Le dossier d’AMM était basé sur un seul essai de phase III comparant Avonex au placebo.

Cet essai est biaisé.

Des données des patients qui vont bien sous placebo et des patients qui vont mal sous Avonex sont exclues de l’analyse finale.

J’ai un niveau de mathématique de terminale C (1978) mais je ne crois pas me tromper en disant que cela peut surestimer le résultat final (pour plus de détails sur ce biais voir mon article décrivant les biais).

Selon les données de l’essai, un patient recevant Avonex ne peut en fait espérer qu’une diminution de 10% de ses poussées contre environ 30% avec les autres interférons. L’analyse en ITT aboutissant à -17% surestime aussi l’effet du produit. L’effet sur la progression du handicap souffre du même biais, donc rien à espérer de ce côté non plus. L’effet des autres interférons sur ce dernier critère est probablement faible.

A cette époque, j’étais chez un concurrent.

J’ai donc vu l’EMA valider cet essai biaisé, la commission de transparence lui donner une ASMR 1 et la Revue Prescrire applaudir ces résultats.

J’écris à Prescrire en leur soulignant que les analyses à deux ans excluent des patients qui ont tiré un meilleur bénéfice du placebo que d’Avonex. (N° 203 page 156-7). Ces patients exclus font moins de poussées sous placebo que sous Avonex !

Ensuite en 2001, l’ANAES lors d’une conférence de consensus, ne fait pas de différence entre les interférons concernant leur efficacité : tous à -30% sur les poussées ; Ils considèrent donc aussi que l’analyse sur un sous-groupe biaisé permet d’évaluer l’effet du produit sur l’ensemble de la population.

En 2004, après la publication de 2 études comparatives démontrant la supériorité des autres interférons sur Avonex, Prescrire confirme qu’Avonex est l’interféron à préférer  (N° 247 : pages 156 2.1 et 2.2).

Nanti de telles appréciations dithyrambiques de la part de l’EMA, de l’HAS et de Prescrire, Avonex devient vite leader du marché.

Je quitte le domaine de la sclérose en plaques, un peu écœuré de l’attitude des « experts » susnommés, puis quelques années plus tard, je quitte l’industrie pharmaceutique.

En 2010, une publication de l’EMA m’incite à demander le dossier d’AMM d’Avonex.

Je finis par en obtenir une partie 2 ans après.

Entre temps, je décide d’écrire un article sur le biais de l’essai. L’article est  ici. Je l’ai envoyé à l’EMA et à Prescrire.

Le rapport d’essai clinique sur l’étude Avonex est intéressant sur plusieurs points :

  1. Biogen décrit l’efficacité sur les poussées avec les mêmes propos mensongers que ceux déjà utilisés dans le dossier destiné à la FDA. La FDA avait démonté ce mensonge (voir mon article ou les pages 16 & 17/31 du document de la FDA). En suggérant un délai avant l’obtention d’une pleine efficacité, Biogen fournit une fausse explication au -32% à 2 ans et au -10% à 1 an concernant l’efficacité sur les poussées et masque le fait que le -32% n’est obtenu que parce que des patients faisant 30% de plus de poussées sous Avonex que sous placebo sont exclus de l’analyse à 2 ans.
  2. Les analyses sur la fréquence des poussées qui devaient selon le sommaire du rapport figurer dans les annexes sont introuvables et personne ne s’en est inquiété. Ce sont potentiellement les analyses qui permettent de voir le biais !
  3. La suggestion d’un délai avant la pleine efficacité d’Avonex est reprise dans le résumé des caractéristiques produit (RCP) d’Avonex. Cela est faux et masque le biais. L’EMA est tombé (facilement) dans le panneau. La FDA avait vu le problème mais a donné l’AMM sans informer les médecins dans le RCP  et donc les patients.
  4. L’analyse de la tolérance souligne la possibilité de savoir qui a reçu quoi dès le 2ème jour de l’essai avec une bonne probabilité (voir ici).

 

En 2013, l’EMA est donc au courant que

  1. Biogen leur a menti pour masquer un biais dans un dossier d’AMM.
  2. Leur analyse de l’essai figurant dans le RCP aboutit à de fausses conclusions qui surestiment fortement son efficacité. Ils disposent de mon article.

Je leur pose donc des questions sur ce qu’ils pensent de leur évaluation passée et j’en profite pour les informer que la revue Cochrane considère qu’Avonex a un bénéfice/risque défavorable dans la SEP RR (voir ici).

Je n’aurai pas de réponse précise, pas une seule discussion scientifique. Leur seule réponse est que le rapport bénéfice/risque est inchangé et que l’expérience acquise sur Avonex permet de confirmer son efficacité et sa tolérance…

En fait, il n’y pas eu d’autres études démontrant l’efficacité d’Avonex dans la SEP RR, autre que celle biaisée du dossier d’AMM. Les deux comparaisons entre interférons montrent une moindre efficacité d’Avonex par rapport à ses concurrents directs.

Et la revue Cochrane vient de publier une revue attribuant à Avonex un rapport bénéfice/risque défavorable !

 

 

A ce stade de la relation avec l’EMA et le médiateur européen, il me semble judicieux de faire un petit point

  1. Ai-je raison sur l’existence du biais ?
  2. Quel est l’impact de ce biais ?

 

  • Ai-je raison sur l’existence du biais ?

J’ai plusieurs arguments en ma faveur !

Le principe du biais est courant : exclure des données de patients qui défavorisent le produit évalué induit évidemment un biais. La difficulté de mise en évidence du biais est  liée à l’utilisation d’un critère principal basé sur une courbe de survie. Ce qui permet de masquer les perdus de vue.

Biogen défend ses résultats par des propos mensongers, en prétextant que Avonex agit après un certain délai, masquant ainsi la différence entre les patients suivis 2 ans et ceux suivis moins longtemps.

Les données qui permettent de mettre en évidence le biais viennent de la FDA !

Personne n’a discuté mes conclusions. En fait un des premiers reviewers avait dit que tout le monde le savait déjà et que mes conclusions étaient valides…et en plus, il travaillait sur des projets en collaboration avec Biogen.

Enfin, la cohérence externe de mon article me donne raison : pas d’autre étude démontrant l’efficacité d’Avonex, une efficacité moindre que celle des autres interférons, d’autres publications émettant un doute sur l’essai, une revue Cochrane confirmant la faible efficacité d’Avonex et son rapport bénéfice/risque défavorable. Tous ces éléments contredisent l’évaluation initiale de l’étude

Donc je pense vraiment avoir raison. L’essai initial d’Avonex est biaisé et on ne peut en espérer qu’une diminution de 10% de la fréquence des poussées sans effet sur la progression du handicap.

Tout argument contre la validité de mes analyses est le bienvenu, n’hésitez pas à envoyer un commentaire.

  • Quel est l’impact de ce biais?

Trois types d’impact doivent être différenciés

  • Impact direct sur le patient traité par Avonex
  • Impact sur l’établissement des stratégies thérapeutiques dans la SEP
  • Impact sur les autres intervenants

 

L’impact sur les patients est bien sûr le plus important. Le patient traité peut avoir été victime d’une « perte de chance » liée à la sur-promesse des documents officiels. C’est le cas de tous les patients traité après un choix entre les traitements disponibles car ce choix a été établi sur des arguments biaisés. C’est aussi le cas des patients dont le traitement par Avonex n’a pas été modifié malgré l’apparition de poussées. D’autres patients ont été mis sous Avonex car ils ne voulaient plus des autres traitements disponibles. On ne peut pas alors parler de perte de chance concernant l’efficacité ; par contre, ces patients ont été soumis à des effets secondaires pour un bénéfice surestimé. Dans tous les cas, l’information fournie au patient est fausse, ce qui limite le libre choix.

La stratégie thérapeutique sera impactée par cette mauvaise évaluation, et ce pour assez longtemps. Bien évidemment, les patients en subissent encore les conséquences.

 

    • Quand 3 médicaments d’une même classe sont considérés de même efficacité alors que dans les faits, ils ne le sont pas, il devient très tentant pour un nouvel entrant de se comparer au moins efficace et d’élargir la démonstration de supériorité à l’ensemble des produits de la classe. Les développeurs de Fingolimod, Ocrelizumab, Daclizumab, Laquinimod ont succombé… Cela permet de positionner le produit vis-à-vis de tous les interférons puisque selon certains experts ils se valent tous.

 

    • De nombreuses études ont aussi été réalisées en « add-on ». Ce type d’étude compare une association d’un nouveau et d’un ancien produit à l’ancien produit utilisé seul. Avonex est souvent choisi car, certes c’est le leader mais aussi car il est plus facile de mettre en évidence une différence si l’ancien produit à une faible efficacité ; l’étude devient presque une étude contre placebo. L’intérêt est d’augmenter le marché et d’éviter une attaque frontale du concurrent ou de ne pas se « manger » ses ventes si on a deux produits sur le marché.

 

    • Un autre écueil concerne les produits de deuxième intention qui ne sont prescrits qu’en cas d’échec des produits de première intention. Si un patient reçoit Avonex, il a plus de chances de valider le critère d’attribution (survenue de poussées sous traitement) et donc de se retrouver rapidement sous le produit de deuxième intention avec les risques accrus spécifiques de ces traitements. Etait-ce vraiment le meilleur choix pour ce patient ?

 

    • Dans le cas particulier des interférons, la mauvaise évaluation de l’interféron le moins dosé a eu un autre impact sur la stratégie thérapeutique applicable au début des années 2000. Il n’a pas été possible d’effectuer (avec les moyens adéquats que seuls les labos peuvent fournir) des recherches pour savoir si la dose optimale d’interféron pouvait varier d’un patient à l’autre. Chaque labo entreprenant ces recherches risquait de diminuer son marché en démontrant l’intérêt de son concurrent !    Si des patients ne nécessitaient qu’une faible dose, il suffisait de leur donner 1 dose de Rebif 44 par semaine au lieu d’Avonex pour économiser environ 2/3 du coût d’Avonex soit environ 60 millions d’euro par an en France.

 

L’impact sur les autres intervenants

 

    • Annihiler une différence d’efficacité entre des concurrents ou introduire sur le marché un concurrent qui ne devrait pas y être, modifie la promotion des produits qui devra être axée sur d’autres arguments que ceux démontrés par les essais cliniques. Il n’est pas autorisé en promotion de dire qu’un RCP d’un produit est faux (ce qui est normal tant que l’on peut faire confiance à ceux qui les écrivent). Donc, il faut d’autres arguments. Le premier est financier. Cela n’a pas que des désavantages. De très nombreuses recherches ont été réalisées permettant de mieux connaitre la maladie. Mais une bonne part des dépenses de promotion ne bénéficiera jamais aux futurs patients ni n’aidera les patients actuels.

 

    • En surestimant l’efficacité d’un produit faiblement dosé donc mieux toléré, il est très probable que l’on va en faire un blockbuster. Avonex est devenu un « triple blockbuster » (chiffre d’affaires de 3 milliards de dollars en 2013). Deux laboratoires européens en ont sérieusement pâti. Cela a permis à Biogen d’acquérir Elan et le Tysabri, Fumapharm et le Fumaderm (futur Tecfidera), de s’associer à d’autres laboratoires pour d’autres produits destinés à la SEP (Fampyra, daclizumab) et donc de se préparer un véritable monopole sur la SEP avec ses conséquences délétères sur l’ensemble des acteurs du secteur. Connaissant leur aptitude à tromper les autorités, il n’est pas déraisonnable de s’inquiéter.

 

Voila. Un essai truqué, des autorités complaisantes, les concurrents évincés, et des patients lésés.

Et finalement des conflits qui bloquent les possibilités de réparation.

Les concurrents ne peuvent pas critiquer les autorités de tutelle (EMA, FDA, HAS) car ils vont avoir besoin d’elles pour valider leurs produits. Se mettre à dos l’EMA et la FDA est « joueur ».

La Revue Prescrire s’est trompée et, comme l’EMA, ne reconnait pas ses erreurs.

Le corps médical dans sa quasi-totalité ne dispose que des informations officielles. Quand l’EMA, la HAS, la FDA et Prescrire disent « blanc », il est difficile d’imaginer « noir » !

Certains leaders d’opinion et la revue Cochrane ont souligné le biais ou la faible qualité de l’essai mais cela doit représenter quelques articles à opposer aux centaines qui vantent le -30% sur les poussées. Il est difficile pour un leader,  actuel ou surtout en devenir, de critiquer ses pairs et de risquer de se mettre hors des circuits de promotion et de reconnaissance.

Pour d’autres leaders, il ne faut pas prendre le risque de tuer la poule aux œufs d’or…

Bref les forces silencieuses sont en marche, tout cela sera aux dépens des patients.

Les différentes discussions que j’ai eues avec l’EMA et le médiateur européen démontrent l’absence de contre-pouvoir efficace.

Les services du  médiateur européen ne peuvent se prononcer sur des discussions scientifiques avec l’EMA et l’institution avec laquelle on peut avoir une discussion scientifique est donc …. L’EMA.

Résumons : Si l’EMA refuse la discussion, il faut discuter avec l’EMA !

 

Solutions ?

Elles existent mais trop de personnes perdraient du pouvoir.

Si jamais vous pensez qu’il est possible d’améliorer les choses, n’hésitez pas à le faire savoir.

 

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5 comments on “Si on commence à critiquer les avis de l’EMA …”

  1. Bernard dit :
    27 mars 2014 à 9:48

    Si je comprends bien, le biais que vous mettez en évidence est lié à la sélection des placebos et exposés au traitement et où l’on compare 2 proportions. Il y a un autre type de biais qui peut intervenir dans des situations non homogènes. Voici un exemple amusant et simple pour comprendre :

    Une histoire de choux bio et pas bio …
    Un panier de 10 choux contient 7 choux pas bio à 1 euro et 3 choux bio à 2 euros, soit 13 euros le panier ; 1,30€ le prix moyen du choux.
    Un lot de 100 choux contient 70 bio à 2€ et 30 pas bio à 1€, soit 170€ le lot ; 1,70€ le prix moyen du choux. On constate que le prix moyen est beaucoup plus cher dans le second lot alors que les choux sont au même prix.
    Maintenant le marchand accorde 10% au second lot pour achat en gros, ce qui met le prix moyen à 1,53€ encore très largement supérieur à 1,30€. La conclusion pourrait être que les choux du second lot sont plus chers que ceux du premier alors qu’ils sont 10% moins chers.
    Voilà ce qui peut se produire quand on teste sur des moyennes obtenues avec des données non homogènes. Vaut mieux être prévenu !

    Un exemple avec le BCG
    Il avait été démontré par de très nombreuses expérimentations animales que son efficacité dépendait beaucoup de la dose infectante. Aussi, son efficacité sur des enfants très fortement contaminés (un parent contagieux) est sans doute très inférieure à celle qu’il peut avoir sur des enfants exposés plus épisodiquement. Si on cherche à évaluer son efficacité dans une population d’enfants constituée de très exposés et de modérément exposés, le résultat observé sera directement sous la dépendance des proportions des 2 groupes. Si on se fonde sur le taux observé pour l’appliquer dans une autre population où ces proportions sont très différentes, on pourra faire une erreur d’appréciation.

    Pour fonder en 2007 la nouvelle politique vaccinale par le BCG, avec la levée de son obligation pour les enfants, on s’était tout particulièrement appuyé sur une évaluation du nombre de cas évités par le BCG chez les enfants au cours des 6 années 1997-2002. Cette évaluation avait été faite en attribuant a priori un taux d’efficacité au BCG comme 50%. Mais aucune distinction ne fut faite entre les enfants fortement exposés et les autres alors que l’efficacité est sans doute bien moindre pour les premiers. Cette évaluation reposait sur au moins une erreur technique majeure : une absence de dissociation entre les enfants fortement et faiblement exposés avec des taux d’efficacité très différents pour la vaccination.
    J’ai publié très récemment sur mon blog une série d’articles qui se suivent et se complètent sur cette question (voir la liste à « derniers messages »).
    http://questionvaccins.canalblog.com/archives/2014/02/06/29133753.html

    Reply
    • Alexis dit :
      28 mars 2014 à 9:22

      Merci de votre commentaire.
      Votre exemple sur les choux correspond dans l’essai au calcul en intention de traiter : la fréquence moyenne des poussées dépend de la durée de suivi comme le prix moyen des choux dépend du nombre de choux bio et non bio.
      Si les patients qui font le plus de poussées sont suivis plus longtemps, cela augmente la fréquence moyenne dans le groupe.
      Le biais de l’essai est lié à l’arrêt du suivi des patients qui s’aggravent, comparativement au placebo, lorsqu’ils reçoivent Avonex. La seule analyse sur la population randomisée est celle sur la fréquence des poussées à 1 an : -10% non significatif. Le -30% sur les poussées n’est qu’une analyse sur un sous-groupe favorable excluant les patients qui s’aggravent sous Avonex.
      Les données individuelles permettraient peut-être de savoir s’il s’agit d’un biais ou d’une fraude. Le mensonge des rapports d’essai clinique remis aux autorités (FDA et EMA), fondamental pour masquer le biais, fait pencher la balance vers la fraude.

      Reply
      • Bernard dit :
        28 mars 2014 à 9:48

        J’ai travaillé sur un exemple de biais lié à des différences de suivis très importantes : les 2 publications Tardieu sur le lien SEP ou ADC simples (atteinte démyélinisante centrale) avec une vaccination hépatite B. Les enfants ont été suivi jusqu’à 16 ans où 2003 pour l’apparition de la première atteinte puis, pour ceux qui avaient fait cette première ADC, jusqu’au 30 juin 2006 pour l’évolution éventuelle en SEP.

        Ainsi, un enfant vacciné au collège en sixième était suivi pendant une durée beaucoup plus longue qu’un adolescent vacciné à 15 ans. Si c’était pour une affection ayant une durée d’incubation courte ce pourrait être sans importance mais pour des ADC et SEP c’est capital. Ainsi, le groupe des plus âgés pourrait être orienté « vaccin protecteur » en raison du déficit de déclarations des cas apparus après 16 ans.

        Il existe au moins 2 indices en ce sens :
        1- Pour le fameux groupe significatif publié en 2008, la condition « au delà de 3 ans après la vaccination » écarte tous ceux qui avaient été vaccinés moins de 3 ans avant l’âge butoir de 16 ans. Ce seul critère écarte donc la plupart des adolescents vaccinés âgés ». Si ce groupe a un odds ratio inférieur à 1, voire largement inférieur à 1, voire significatif côté « vaccin protecteur », le seul fait de les retirer fera croître l’OR du groupe restant.

        2- On peut aussi observer que parmi les 80 cas de SEP chez les vaccinés, 50 avaient reçu Engerix. Pour 25 d’entre-eux la première ADC était apparue dans un délai ne dépassant pas 3 ans (50%) contre 15 pour Genhevac (68,18%). La répartition parait donc déséquilibrée pour Genhevac par rapport à Engerix. Cela pourrait être dû au fait que des adolescents vaccinés avec Genhevac et ayant fait leur ADC plus de 3 ans après, avaient dépassé l’âge de 16 ans. Bien sûr, le même phénomène a certainement joué aussi pour Engerix. Mais la vaccination quasi exclusive par Engerix des enfants en classe de sixième a pu permettre d’alimenter la catégorie « >3ans » pour Engerix, ce qui n’était pas possible avec Genhevac.

        http://questionvaccins.canalblog.com/archives/2014/02/25/29306665.html

        Reply
  2. bernard dit :
    18 octobre 2014 à 5:54

    Le problème des études statistiques, c’est qu’une fois ramené au cas individuel, elles n’ont plus grand interet, on sort toujours du lot

    Reply
    • Alexis dit :
      18 octobre 2014 à 9:17

      Les études statistiques vous disent aussi de combien vous risquez de « sortir du lot ». C’est l’écart-type qui vous le dit. Il est même assez rare que quelqu’un bénéficie d’un traitement exactement selon la moyenne observée lors d’un essai. L’essai clinique vous permet de dire qu’a priori vous avez une plus forte probabilité de tirer un meilleur bénéfice avec un produit que l’autre. Le bénéfice individuel est très variable et très difficile à prévoir pour certaines maladies (dont la SEP) et … ne pourra être déduit que d’études statistiques puisque une fois traité, on ne pourra pas savoir comment le patient aurait évolué sans traitement !

      Reply

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