Le biais de sélection traduit le fait que la sélection de l’échantillon inclus dans l’étude entraîne un biais.
Cette sélection biaisée des participants de l’étude peut prendre deux aspects.
- Les groupes comparés sont différents entre eux au début de l’essai
- Les groupes comparés ne sont pas un échantillon représentatif de la population cible : celle sur laquelle on veut pouvoir extrapoler les résultats.
Groupes comparés dissemblables
Dans une étude épidémiologique, on peut comprendre aisément qu’un groupe témoin, constitué à partir de certaines caractéristiques du groupe exposé ou du groupe atteint, puisse se différencier sur un autre critère et que ce critère influence le résultat.
Dans un essai randomisé, la randomisation doit fournir deux ou plusieurs groupes similaires sur les caractéristiques susceptibles d’influencer les résultats, qu’elles soient connues ou non.
Bien évidemment la randomisation, même bien faite, peut aboutir à des groupes dissemblables sur des caractéristiques qui peuvent influencer l’évolution des patients. « Sometimes shits happen » ! Il existe aussi des randomisations mal faites, ou qui permettent de prévoir le prochain traitement attribué. C’est alors une erreur de randomisation qui entraine un déséquilibre initial entre les groupes comparés et biaise le résultat.
Dans les deux cas, étude épidémiologiques ou essais randomisés, les groupes comparés sont différents et cette différence entraine donc un biais. Ce biais peut favoriser chacun des groupes comparés. On peut alors essayer d’éliminer ce biais par des ajustements sur les facteurs pronostiques connus, qui a priori sont plus influents que ceux qui ne sont pas connus… mais le doute subsistera.
Extrapolation à la population cible
Quand on fait un essai clinique ou une enquête épidémiologique, c’est pour extrapoler les résultats à une population cible.
Pour les études épidémiologiques, ce biais peut s’observer même si on n’utilise qu’une unique définition pour l’inclusion des patients. Par exemple, pour définir la prévalence d’une maladie, n’inclure que les patients hospitalisés biaisera probablement les résultats et ne permettra que de définir la prévalence chez les patients hospitalisés, mais pas dans la population générale. Cette prévalence évaluée pourra être supérieure ou inférieure à celle de la population générale selon que la pathologie nécessite fréquemment ou non une hospitalisation !
Pour les essais cliniques, la problématique est double. Il faut pouvoir extrapoler le résultat au plus grand nombre de patients (ce sera le « marché » du médicament) et obtenir une différence si possible cliniquement intéressante mais surtout statistiquement significative.
Ces deux objectifs sont un peu contradictoires.
La probabilité de mettre en évidence une différence significative entre deux traitements dépend de plusieurs critères.
Certains de ces critères sont indépendants de la pathologie ou du traitement évalué. Ce sont les risques alpha (5% généralement) et béta (20% si possible). D’autres dépendent de la pathologie ou des patients et de l’efficacité du traitement testé. Ces deux critères sont la variabilité des réponses aux traitements et la différence entre le traitement testé et son comparateur.
En fonction de ces 4 critères sera défini le nombre de sujets à inclure dans l’essai et plus il y a de patients à inclure, plus l’essai est couteux et long. On comprend alors aisément que celui qui paie l’essai va essayer de réduire les coûts. Il ne peut pas augmenter alpha, c’est une norme. Il peut augmenter béta mais comme c’est la probabilité de ne pas mettre en évidence une différence significative quand celle-ci existe réellement, il risque de se tirer une balle dans le pied. Donc il faut jouer sur les deux autres critères (il peut aussi jouer sur le critère d’évaluation mais c’est un autre sujet).
Il faut donc réduire la variabilité de la réponse aux traitements et augmenter les possibilités de mettre en évidence cette différence : Cela signifie qu’il faut éviter d’inclure dans un essai des patients qui vont très bien réagir aux traitements ou au placebo et d’autre qui vont très peu réagir. Quitte à choisir, autant prendre des patients qui vont réagir car, par exemple, si les patients ne meurent pas, on ne peut pas démontrer un effet sur la mortalité !
Maintenant, regardez les cartes de cette publication.
La mortalité cardiovasculaire varie énormément en fonction des régions des pays européens. Si vous voulez démontrer un effet protecteur sur cette mortalité, vous avez intérêt à ne sélectionner pour votre essai que des centres dans des régions où on meurt beaucoup. Il est donc, et tant mieux pour nous, moins intéressant de faire l’essai en France qu’en Ecosse. Si vous incluez à la fois des centres dans des régions à faible mortalité et à forte mortalité, vous risquez d’augmenter la variabilité des réponses (délai avant le décès) et aussi de diminuer l’impact du traitement puisque vous aurez moins de décès.
Maintenant, selon l’effet pharmacologique du traitement évalué, on peut aussi réaliser les essais dans des régions ou pays où un facteur de risque (exemples ici ou là) supposé être traité par le médicament est prépondérant.
Si on a inclus des centres dans les deux types de régions (faible et forte mortalité CV), on peut aussi commencer les inclusions dans les centres à forte mortalité et établir une règle d’arrêt qui permettra d’inclure tous les patients dans la description de la population (donc de la faire apparaître plus ressemblante à la population européenne par exemple) tout en minimisant l’impact des centres établis dans des régions à faible mortalité (ou pour lesquels l’impact de tel ou tel facteur de risque non traité par le médicament est moindre).
J’ai pris l’exemple de la mortalité cardio-vasculaire car beaucoup de données sont disponibles sur ce sujet. Pour d’autres pathologies, ces données sont manquantes ou seulement connues des firmes ayant réalisé des études sur cette pathologie. La mise à disposition de la communauté scientifique de ces données permettrait d’acquérir une meilleure connaissance des éléments influençant l’évaluation des médicaments. C’est malheureusement un avantage concurrentiel âprement gardé.
Les critères d’inclusion et d’exclusion des patients mais aussi les lieux où sont réalisés les essais influencent l’issue, même si les groupes comparés sont similaires.
